Tres años después de los eventos de  UNCHARTED 3: Drake’s Deception, se supone que Nathan Drake se retiró del mundo de los cazafortunas. Sin embargo, el destino no tarda en golpear su puerta cuando su hermano Sam reaparece en busca de ayuda para salvar su propia vida, una aventura demasiado tentadora e irresistible para Drake. 

Sam y Drake salen en busca del tesoro perdido del capitán Henry Avery y emprenden camino hacia Libertalia, una presunta colonia pirata utópica ubicada en lo profundo de los bosques de Madagascar. UNCHARTED 4: En A Thief’s End, los jugadores emprenden un viaje alrededor del mundo, en el que pasan por islas selváticas, ciudades remotas y picos nevados en busca del tesoro de Avery.