Estados Unidos, 1899. El fin de la era del salvaje oeste ha comenzado. La ley da cacería a las últimas bandas de forajidos que quedan. Los que no se rinden o sucumben, terminan muertos.

Después de que un robo termina mal en el pueblo de Blackwater, Arthur Morgan y la banda Van der Linde se ven obligados a huir. Con agentes federales y los mejores cazarrecompensas de la nación pisándoles los talones, la banda debe robar y pelear, abriéndose camino por el inhóspito corazón de Estados Unidos para poder sobrevivir.

A medida que las cada vez más profundas divisiones internas amenazan con separar a la banda, Arthur debe elegir entre sus propios ideales y su lealtad a la banda que lo vio crecer. 

De los creadores de Grand Theft Auto V y Red Dead Redemption, Red Dead Redemption 2 es la extensa historia de la vida en Estados Unidos a principios de la era moderna.